Устойчивость к антибиотикам при гонорее - Antibiotic resistance in gonorrhea

Окраска по Граму Neisseria gonorrhoeae с характерной морфологией диплококков

Neisseria gonorrhoeae, бактерия, вызывающая инфекцию, передающуюся половым путем гонорея, разработал устойчивость к антибиотикам ко многим антибиотикам. Впервые бактерии были идентифицированы в 1879 году.[1]

В 1940-х годах эффективное лечение пенициллин стали доступными, но к 1970-м годам преобладали устойчивые штаммы. Устойчивость к пенициллину развивается посредством двух механизмов: хромасомно-опосредованной резистентности (CMRNG) и опосредованной пенициллиназой резистентности (PPNG). CMRNG включает пошаговую мутацию penA, которая кодирует пенициллин-связывающий белок (ПБП-2); mtr, который кодирует откачивающий насос выводящий пенициллин из клетки; и penB, который кодирует стенку бактериальной клетки порины. PPNG предполагает приобретение плазмидный бета-лактамаза.[2] N. gonorrheoea имеет высокую близость к горизонтальный перенос генов, и в результате существование любого штамма, устойчивого к данному лекарству, может легко распространяться между штаммами.

Фторхинолоны были полезными препаратами следующей линии до тех пор, пока устойчивость не была достигнута за счет оттока и мутаций гена gyrA, который кодирует ДНК-гираза.[2] Третье поколение цефалоспорины использовались для лечения гонореи с 2007 года, но появились устойчивые штаммы. По состоянию на 2010 г. рекомендуемое лечение - однократная внутримышечная инъекция 250 мг цефтриаксон, иногда в сочетании с азитромицин или же доксициклин.[3][4] Однако некоторые штаммы N. gonorrhoeae может быть устойчивым к антибиотикам, которые обычно используются для его лечения. К ним относятся: цефиксим (устный цефалоспорин ), цефтриаксон (инъекционный цефалоспорин), азитромицин, аминогликозиды, и тетрациклин.[5]

Пенициллины

Старая реклама лечения пенициллином

Бета-лактамы, такие как пенициллин, широко использовались для лечения гонорея в 1940-е гг. Есть три основных механизма, которые могут позволить бактериям стать устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам:

  1. невозможность доступа к ферменту пенициллин-связывающего белка (PBP) / нацеливания
  2. ингибирование связывания с PBP посредством модификации фермента
  3. гидролиз / инактивация антибиотика бета-лактамазами.[6]

Чрезмерное употребление пенициллина способствовало Neisseria gonorrhoeae развитие высокой устойчивости к пенициллину посредством двух основных механизмов: хромосомно-опосредованной резистентности (CMRNG) и опосредованной пенициллиназой резистентности (PPNG).[2]

Хромосомно-опосредованная резистентность возникала в результате поэтапных изменений в течение многих лет. Хромосомные мутации в penA, mtr, и penB гены являются основными механизмами CMRNG. В penA Ген кодирует альтернативный связывающий пенициллин белок PBP-2.[2] Этот механизм подпадает под второй общий механизм устойчивости к бета-лактамам. PBP, также известные как транспептидазы, являются мишенями для бета-лактамов. Эти ферменты (PBP) участвуют в синтезе пептидогликана, который является основным компонентом стенки бактериальной клетки. PBP поперечно связывают аминокислотные цепи пептидогликана во время синтеза. Обычно бета-лактамы связывают PBP и тем самым ингибируют перекрестное сшивание пептидогликана. Когда это происходит, клеточная стенка бактерии нарушается и часто приводит к гибели клеток.[6] Когда N. gonorrhoeae кодирует penA, синтезируемый новый PBP-2 больше не распознается бета-лактамами, что делает бактерии устойчивыми.[нужна цитата ]

В mtr Ген (множественная переносимая устойчивость) кодирует отток.[7] Насосы для отвода жидкости обеспечивают устойчивость к различным соединениям, включая антибиотики, детергенты и красители.[2] Этот механизм относится к первому общему механизму резистентности к бета-лактамам. mtr кодирует белок MtrD, который является оттоком для N. gonorrhoeae.[2] MtrD входит в суперсемейство отводящих насосов Resistance Nodulation Division (RND). Эти насосы являются протонными антипортерами, при которых антибиотик выкачивается из клетки, а протон закачивается в клетку.[8]

Клеточная стенка N. gonorrhoeae содержит порины, которые представляют собой отверстия в клеточной стенке, в которых некоторые молекулы могут диффундировать внутрь или из клеточной мембраны. Этот механизм подпадает под первый общий механизм устойчивости к бета-лактамам. В penB ген кодирует порины для N. gonorrhoeae и когда этот ген претерпевает мутации, происходит снижение проницаемости клеточной стенки для гидрофильных антибиотиков, таких как пенициллин.[2]

Пенициллиназа-опосредованная резистентность у N. gonorrhoeae опосредуется плазмидной бета-лактамазой типа ТЕМ-1, которая подпадает под третий общий механизм устойчивости к бета-лактамам.[2] Описано более 200 бета-лактамаз, и некоторые из них специфичны для антибиотиков.[6] ТЕМ-1 - это пенициллиназа, специфичная для пенициллинов. Этот фермент связывается с бета-лактамным кольцом, которое является структурной характеристикой бета-лактамов, и гидролизует кольцо. Это делает антибиотик неактивным. Распространение устойчивости к пенициллиназе происходило намного быстрее по сравнению с механизмами устойчивости, опосредованными хромосомами. Плазмиды, содержащие ТЕМ-1, могут передаваться от бактерии к бактерии посредством конъюгации. [2]

Хинолоны

Хинолоны - это класс синтетических антибиотиков, которые ингибируют репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК за счет взаимодействия с бактериальной ДНК-гиразой и / или топоизомеразой IV.[6] Хинолоны второго поколения, такие как ципрофлоксацин и офлоксацин, широко используются для лечения N. gonorrhoeae инфекции. Резистентность к этим антибиотикам развивалась с годами, причем хромосомная устойчивость является основным механизмом.[2]

Низкий уровень устойчивости к хинолонам был связан с изменениями проницаемости клеток и оттока. Отводящий насос NorM кодируется норма ген и обеспечивает устойчивость к фторхинолонам.[7] Оттокный насос NorM является членом семейства MATE (экструзия множества лекарственных и токсичных соединений) и функционирует как антипортер Na +. Также известно, что точечная мутация перед норма Ген вызывает сверхэкспрессию NorM и опосредует повышенную резистентность.[7]

Высокий уровень устойчивости к хинолонам был замечен благодаря модификации мишени, действующей на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Множественные мутации аминокислотных подстанций в gyrA ген, который кодирует ДНК-гиразу, широко изучен. ДНК-гираза - это фермент, который связывается с ДНК и вызывает отрицательную суперспирализацию.[9] Это помогает раскрутить ДНК для репликации. Если есть мутация в ДНК-гиразе, то хинолон не сможет с ней связываться, в результате чего активность ДНК-гиразы не будет подавлена. Также были отмечены множественные мутации в парк ген, который кодирует топоизомеразу IV. Топоизомераза IV действует аналогично ДНК-гиразе и участвует в раскручивании ДНК для репликации.[9]

Цефалоспорины

Основные структуры пенициллинов (1) и цефалоспоринов (2) с бета-лактамным кольцом выделены красным

Цефтриаксон и цефиксим являются цефалоспоринами третьего поколения и часто используются для лечения Инфекции, вызванные N. gonorrhoeae.[2] Цефалоспорины являются частью большого семейства бета-лактамных антибиотиков.[10] Недавно обнаруженный штамм H041 N. gonorrhoeae, первоначально выделенный от работника коммерческого секса в Японии, оказался устойчивым к этому антибиотику.[11]

Возможные механизмы устойчивости к этому антибиотику следующие:

  1. изменение более чем четырех аминокислот на С-конце PBP-2,[12] что приведет к тому, что антибиотик не сможет связываться со своей мишенью
  2. мутации в промоторных областях mtr, что приводит к сверхэкспрессии генов, кодирующих оттоковые насосы
  3. мутации в penB ген, кодирующий бактериальный порин. Эта форма устойчивости наблюдалась только у цефтриаксона, который вводили внутримышечно.[2]

Тетрациклины

Тетрациклины - это класс антибиотиков, которые ингибируют синтез белка, связываясь с 30-й рибосомной субъединицей бактериальных клеток, предотвращая возникновение транскрипции бактериального генома.[10] Тетрациклины обладают бактериостатическими свойствами, а это означает, что рост бактерии замедляется.[6] Тетрациклины не часто рекомендуют для лечения N. gonorrhoeae потому что схема лечения требует множества доз, которые могут повлиять на соблюдение режима лечения и способствовать развитию резистентности.[2] Тетрациклин до сих пор используется для лечения этой инфекции в развивающихся странах, потому что стоимость препарата невысока. [2]

Как и в случае резистентности к пенициллину, penB (образование порина) и mtr (образование эффлюксной помпы) мутации опосредуют хромосомную устойчивость. Эти адаптации также влияют на способность антибиотика проникать или оставаться в бактериальной клетке. Сопротивление высокого уровня N. gonorrhoeae к тетрациклинам впервые было сообщено в 1986 году с открытием tetM определитель.[2] Механизм сопротивления до сих пор неизвестен.

Аминогликозиды

N. gonorrhoeae также продемонстрировал устойчивость к антибиотикам класса аминогликозидов. Эти антибиотики связываются с 16s рРНК 30S субъединицы бактериальной рибосомы,[10] тем самым останавливая транскрипцию бактериального генома. Устойчивость, по-видимому, приобретается с помощью механизмов, связанных с порином, во многом подобно механизму устойчивости к цефалоспоринам. Этот механизм может привести к подавлению доступа антибиотика к бактериальной клетке. Возможно, в будущем появятся ферменты (производимые бактериями), которые смогут денатурировать и инактивировать аминогликозиды.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лигон БЛ (2005). "Альберт Людвиг Зигесмунд Нейссер: первооткрыватель причины гонореи". Семин Педиатр Инфекция Дис. 16 (4): 336–41. Дои:10.1053 / j.spid.2005.07.001. PMID  16210113.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Tapsall (2001) Устойчивость к противомикробным препаратам у Niesseria gonorrhoeae. Всемирная организация здоровья.
  3. ^ Дегучи Т., Накане К., Ясуда М., Маеда С. (сентябрь 2010 г.). «Возникновение и распространение лекарственно-устойчивой Neisseria gonorrhoeae». Дж. Урол. 184 (3): 851–8, викторина 1235. Дои:10.1016 / j.juro.2010.04.078. PMID  20643433.
  4. ^ Центры по профилактике заболеваний (CDC). (10 августа 2012 г.). «Обновление Руководства CDC по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2010 г .: оральные цефалоспорины больше не рекомендуются для лечения гонококковых инфекций». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности. 61 (31): 590–4. PMID  22874837.
  5. ^ «Наибольшие угрозы - устойчивость к антибиотикам / противомикробным препаратам - CDC». www.cdc.gov. Получено 2016-05-05.
  6. ^ а б c d е Мюррей, Патрик Р., Кен С. Розенталь и Майкл А. Пфаллер. Медицинская микробиология. 6-е изд. Филадельфия: Мосби / Эльзевир, 2009. Печать
  7. ^ а б c Rouquette-Loughlin, Dunham, Kuhn, Balthazar, Shafer (2003) Отводящий насос NorM Neisseria gonorrhoeae и Neissera meningitidis Признает антимикробные катионные соединения. Журнал бактериологии 185: 1101–1106
  8. ^ Van Bambeke, Balzi, Tulkens (2000) Antibiotic Efflux Pumps. Биохимическая фармакология 60: 457–470
  9. ^ а б Drlica, Zhao (1997) ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-хинолоны. Обзоры микробиологии и молекулярной биологии 61: 377–392
  10. ^ а б c Уилсон, Бренда А., Эбигейл А. Салиерс, Дикси Д. Уитт и Малкольм А. Винклер. Бактериальный патогенез: молекулярный подход. 3-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press, 2011. Печать.
  11. ^ Unemo, Golparian, Nicholas, Ohnishi, Gallay, Sednaoui (2011) Высокая устойчивость к цефиксиму и цефтриаксону Neisseria gonorrhoeae во Франции: Роман penA Мозаичный аллель в успешном международном клоне вызывает неэффективность лечения. Противомикробные препараты и химиотерапия 1273–1280
  12. ^ Unemo (2008) ПЦР в реальном времени и последующее пиросеквенирование для скрининга penA мозаичные аллели и прогнозирование снижения восприимчивости к цефалозоринам расширенного спектра у Neisseria gonorrhoeae. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica 116: 1001–1008