EMA401 - EMA401 - Wikipedia

EMA401
EMA401.svg
EMA401 3D.jpg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Легальное положение
Легальное положение
  • Фаза II клинических испытаний
Фармакокинетический данные
Биодоступность33%
Связывание с белкамиРецептор подтипа 2 ангиотензина II
Устранение период полураспада6-12 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС29NО5
Молярная масса507.586 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Удельное вращение+
Плотность1,256 ± 0,06 г / см3
Точка кипения745,3 ± 60,0 ° С (1373,5 ± 108,0 ° F)
Растворимость в воде14 мг / мл (20 ° С)

EMA401 разрабатывается препарат для лечения периферическая невропатическая боль. Испытания были прекращены в 2015 году, а начало новых испытаний запланировано на март 2018 года.[1] Первоначально он был разработан как потенциальный вариант лекарства для пациентов, страдающих от боли, вызванной: постгерпетическая невралгия.[2] Он также может быть полезен для лечения различных типов хронической невропатической боли. [3] EMA401 показал эффективность на доклинических моделях опоясывающего лишая, диабета, остеоартрита, ВИЧ и химиотерапии.[4][5][6][7] EMA401 - это конкурентный антагонист из ангиотензин II рецептор 2 типа (AT2R) разрабатывается австралийской биотехнологической компанией Spinifex Pharmaceuticals. EMA401 нацелен на рецепторы ангиотензина II типа 2, которые могут иметь значение для болезненной сенсибилизации.[8]

История разработки лекарств

Ангиотензин II октапептидный гормон, имеющий центральное значение в ренин-ангиотензиновой системе. Он регулирует кровяное давление, гомеостаз водной жидкости и возбудимость нейронов.[9][10][11][12] Агонисты рецепторов и антагонисты рецепторов ангиотензина II, которые нацелены на различные части сложной ренин-ангиотензиновой системы, были разработаны для расширения знаний о ренин-ангиотензиновой системе и помощи в разработке кандидатов в гипотензивные препараты.[13][14] Эти исследования привели к открытию двух подтипов мембраносвязанных рецепторов ангиотензина, связанных с G-белком, в ренин-ангиотензиновой системе с совершенно разными функциями: рецепторы ангиотензина II типа 1 (AT1R) и рецепторы ангиотензина II типа 2 (AT2Р). В1R представляет собой подтип рецептора, который, как было установлено, в основном отвечает за артериальное давление, регулирование водной жидкости и другие известные классические физиологические действия ангиотензина II на ренин-ангиотензиновую систему.[15]

Клинические испытания фазы I показали, что дозы EMA401 до 400 мг безопасны для человека.[16] Spinifex Pharmaceuticals сообщила о результатах рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 2, в котором 183 пациента с постгерпетической невралгией получали EMA401 перорально или плацебо в течение 28 дней.[17] Те, кто принимал EMA401, сообщили о значительно меньшей боли, связанной с постгерпетической невралгией, хотя улучшение было умеренным (на 6,9% лучше, чем плацебо по десятибалльной шкале боли). Не было никаких доказательств серьезных побочных эффектов, вызванных EMA401. Spinifex Pharmaceuticals планирует продолжить более крупное клиническое испытание фазы II для тестирования более высоких доз в течение более длительных периодов времени. Нерандомизированный Фаза 2 исследования EMA401 для лечения боли у пациентов с периферической невропатией, вызванной химиотерапией, одобрен и в настоящее время разрабатывается.

Механизм действия

Ангиотензин II (AngII) представляет собой октапептид, который регулирует кровяное давление, контролирует водно-жидкостной баланс и восприятие боли. Он активирует два рецептора, связанных с G-белком: рецепторы ангиотензина II типа 1 (AT1R) и рецепторы ангиотензина II типа 2 (AT2Р).[18] AngII совместно локализован в нейронах, которые экспрессируют вещество P и пептид, родственный гену кальцитонина, что позволяет предположить его присутствие в ноцицепторах (нейронах, воспринимающих вредные стимулы). EMA401 может облегчить боль и обеспечить облегчение, блокируя потенциацию, индуцированную AngII, которая, как считается, связана с протеинкиназой А.

Фармакокинетика

EMA401 представляет собой натриевую соль (S) -2- (дифенилацетил) -1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновой кислоты. Доза EMA401 до 400 мг была протестирована на здоровых взрослых мужчинах без каких-либо серьезных побочных эффектов.[19] EMA401 вводили перорально в стандартной дозе 100 мг два раза в день. EMA401 достигает максимальной концентрации в плазме 1000 мкг / л через час после приема 100 мг EMA401 как у мужчин, так и у женщин, как наблюдалось в исследовании фазы II.[20] EMA401 имеет период полувыведения 6 часов в первый день приема лекарства, увеличивающийся до 12 часов к седьмому дню приема лекарства. Общая концентрация EMA401 в плазме стабильна в течение 28 дней. Устойчивое состояние минимальной концентрации препарата в плазме достигается к 8-му дню приема препарата. EMA401 не накапливается в крови в применяемых в настоящее время дозах. EMA401 не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому мало влияет на Центральная нервная система.[21]

Побочные эффекты

В ранних клинических испытаниях EMA401 не наблюдалось серьезных побочных эффектов, но доказательства ограничены.[22] Несколько чаще жалуются на фарингит, головные боли и аллергический дерматит у лиц, принимающих EMA401.[23] Частота головной боли была выше у пациентов, получавших EMA401, по сравнению с плацебо как в фазе 1, так и в фазе 2 клинических испытаний EMA401.

Рекомендации

  1. ^ «Клинические испытания EMA401». Clinicaltrials.gov. Получено 2017-02-10.
  2. ^ Эндрю С. С. Райс; Роберт Х. Дворкин; Том Д. Маккарти; Правин Ананд; Chas Bountra; Филип I МакКлауд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джефф Китсон; Нукет Десем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, пероральный высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина II типа 2, в качестве нового метода лечения постгерпетической невралгии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы 2». Ланцет. 383 (9929): 1637–1647. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  3. ^ Самнерс К., Хориучи М., Виддоп Р. Э., Маккарти К., Унгер Т., Steckelings UM (2013). «Защитные руки ренин-ангиотензиновой системы при неврологических заболеваниях». Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. Дои:10.1111/1440-1681.12137.
  4. ^ Патент WO 2006066361, СМИТ МАРИ ТАМ; Вайс Брюс Дуглас, "Методы лечения или профилактики", опубликовано 29 июня 2006 г. 
  5. ^ Патент WO 2011088504, МАККАРТИ ТОМАС ДЭВИД; БЕЙКЕР ЭНДРЮ РЕЙНСФОРД, "МЕТОДЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ СКОРОСТИ НЕРВНОЙ ПРОВОДКИ", опубликовано 29 июня 2006 г. 
  6. ^ Самнерс К., Хориучи М., Виддоп Р. Э., Маккарти К., Унгер Т., Steckelings UM (2013). «Защитные руки ренин-ангиотензиновой системы при неврологических заболеваниях». Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. Дои:10.1111/1440-1681.12137.
  7. ^ Ананд У, Фейсер П., Иянгоу Ю., Синиси М., Фокс М., Маккарти Т., Баунтра С., Корчев Ю. Е., Ананд П. (2013). «Локализация рецептора ангиотензина II типа 2 (AT2 R) и опосредованное антагонистом ингибирование капсаициновых ответов и разрастания нейритов в сенсорных нейронах человека и крысы». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. ЧВК  3748799. PMID  23255326.
  8. ^ Патент WO 2006066361, СМИТ МАРИ ТАМ; Вайс Брюс Дуглас, "Методы лечения или профилактики", опубликовано 29 июня 2006 г. 
  9. ^ Мари Т. Смит, П. и П. Брюс Д. Уайз, П. Стивен Р. Эдвардс (2013). «Антагонисты рецепторов малых молекул ангиотензина II типа 2 (AT2R) в качестве новых анальгетиков при нейропатической боли: сравнительная фармакокинетика, связывание радиолигандов и эффективность у крыс». Медицина боли. 14 (5): 692–705. Дои:10.1111 / pme.12063.
  10. ^ Альтерман М. (2010). «Разработка селективных непептидных агонистов рецепторов ангиотензина II типа 2». J Renin Ангиотензин-альдостерон Syst. 11 (1): 57–66. Дои:10.1177/1470320309347790.
  11. ^ Патент США 4812462, БЛЭНКЛИ С ДЖОН; HODGES JOHN C, «Аналоги 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо [4,5-c] пиридин-6-карбоновой кислоты, обладающие антигипертензивной активностью», опубликовано 29 июня 2006 г. 
  12. ^ Патент США 5246943A, БЛАНКЛИ КЛИФТОН ДЖ. HODGES JOHN C, "Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины со свойствами антагониста рецептора ангиотензина II", опубликовано 21 июля 1993 г. 
  13. ^ Патент США 4812462, БЛЭНКЛИ С ДЖОН; HODGES JOHN C, «Аналоги 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо [4,5-c] пиридин-6-карбоновой кислоты, обладающие антигипертензивной активностью», опубликовано 29 июня 2006 г. 
  14. ^ Патент США 5385894, ДЕ ЛАСЛО СТИФЕН Э; GLINKA TOMASZ W; ГРИНЛИ УИЛЬЯМ Дж. ЧАКРАВАРТЫ ПРАСУН К; PATCHETT ARTHUR A, "Дизамещенные 6-аминохиназолиноны", опубликовано 31 января 1997 г. 
  15. ^ Джон Х. Бауэр, доктор медицины; Гарри П. Римс, доктор медицины (1995). «Антагонисты рецепторов ангиотензина II типа 1 - новый класс антигипертензивных препаратов». Arch Intern Med. 155 (13): 1361–1368. Дои:10.1001 / archinte.1995.00430130027004.
  16. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011 г.). "ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: Протокол № EMA401-003. ". Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Внешняя ссылка в | название = (помощь)
  17. ^ Эндрю С. С. Райс; Роберт Х. Дворкин; Том Д. Маккарти; Правин Ананд; Chas Bountra; Филип I МакКлауд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джефф Китсон; Нукет Десем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, перорально вводимый высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина II типа 2, в качестве нового метода лечения постгерпетической невралгии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2». Ланцет. 383 (9929): 1637–1647. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  18. ^ Ананд У, Фейсер П., Иянгоу Й., Синиси М., Фокс М., Маккарти Т., Баунтра С., Корчев Ю.Е., Ананд П. (2013). «Локализация рецептора ангиотензина II типа 2 (AT2 R) и опосредованное антагонистом ингибирование капсаициновых ответов и разрастания нейритов в сенсорных нейронах человека и крысы». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. ЧВК  3748799. PMID  23255326.
  19. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011 г.). "ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: Протокол № EMA401-003. ". Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Внешняя ссылка в | название = (помощь)
  20. ^ Эндрю С. С. Райс; Роберт Х. Дворкин; Том Д. Маккарти; Правин Ананд; Час Баунтра; Филип I МакКлауд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джефф Китсон; Нукет Десем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, перорально вводимый высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина II типа 2, в качестве нового метода лечения постгерпетической невралгии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2». Ланцет. 383 (9929): 1637–1647. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  21. ^ Ананд У, Фейсер П., Иянгоу Й., Синиси М., Фокс М., Маккарти Т., Баунтра С., Корчев Ю.Е., Ананд П. (2013). «Локализация рецептора ангиотензина II типа 2 (AT2 R) и опосредованное антагонистом ингибирование капсаициновых ответов и разрастания нейритов в сенсорных нейронах человека и крысы». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. ЧВК  3748799. PMID  23255326.
  22. ^ Эндрю С. С. Райс; Роберт Х. Дворкин; Том Д. Маккарти; Правин Ананд; Chas Bountra; Филип I МакКлауд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джефф Китсон; Нукет Десем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, перорально вводимый высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина II типа 2, в качестве нового метода лечения постгерпетической невралгии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2». Ланцет. 383 (9929): 1637–1647. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  23. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011 г.). "ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: Протокол № EMA401-003. ". Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Внешняя ссылка в | название = (помощь)