Организация и экспрессия генов иммуноглобулинов - Organization and expression of immunoglobulin genes

Антитела (или иммуноглобулина) структура состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Эти цепи удерживаются вместе дисульфидные связи. Расположение или процессы, которые объединяют различные части этой молекулы антитела, играют важную роль в разнообразии антител и производстве различных подклассов или классов антител. Организация и процессы происходят во время развития и дифференциации В-клетки. То есть контролируемая экспрессия гена во время транскрипции и трансляции в сочетании с перестройкой сегментов гена иммуноглобулина приводит к образованию репертуара антител во время развития и созревания В-клеток.

Развитие B-клеток

Во время развития В-клеток ген иммуноглобулина претерпевает последовательности перестроек, которые приводят к формированию репертуара антител. Например, в лимфоидной клетке происходит частичная перестройка гена тяжелой цепи, за которой следует полная перестройка гена тяжелой цепи. Здесь, на этой стадии, образуются Pre-B-клетки, тяжелая цепь mμ и суррогатная легкая цепь. Конечная перестройка легкой цепи генерирует незрелые В-клетки и mIgM. Описываемый здесь процесс происходит только в отсутствие антигена. Зрелые В-клетки, образующиеся при изменении процессинга РНК, покидают костный мозг и стимулируются антигеном, а затем дифференцируются в плазматические клетки, секретируемые IgM. Также сначала зрелая В-клетка экспрессирует связанные с мембраной IgD и IgM. Эти два класса могут переключаться на секреторные IgD и IgM во время процессинга мРНК.

Наконец, следует дальнейшее переключение классов, поскольку клетка продолжает делиться и дифференцироваться. Например, IgM переключается на IgG, который переключается на IgA, который в конечном итоге переключается на IgE.

Мультигенная организация генов иммуноглобулинов

Из исследований и прогнозов, таких как Дрейер и Беннетт, видно, что легкие и тяжелые цепи кодируются отдельными мультигенными семействами на разных хромосомы. Они называются генными сегментами и разделены некодирующими областями. Перестройка и организация этих генных сегментов во время созревания В-клеток продуцируют функциональные белки. Весь процесс перестройки и организации этих генных сегментов является жизненно важным источником, в котором иммунная система нашего организма получает способность распознавать различные антигены и реагировать на них.

Мультигенное семейство легких цепей

Ген легкой цепи состоит из трех генных сегментов. К ним относятся: сегменты гена вариабельной области легкой цепи (V), области присоединения (J) и константной области (C). Следовательно, переменная область света кодируется перестройкой сегментов VJ. Легкая цепь может быть каппа, κ или лямбда, λ. Этот процесс происходит на уровне процессинга мРНК. Случайные перестройки и рекомбинации сегментов гена на уровне ДНК с образованием одной каппа- или лямбда-легкой цепи происходят упорядоченным образом. В результате «ген функциональной вариабельной области легкой цепи содержит два кодирующих сегмента, которые разделены некодирующей последовательностью ДНК в нереаранжированной ДНК зародышевой линии» (Barbara et al., 2007).

Мультигенное семейство тяжелых цепей

Тяжелая цепь содержит похожие генные сегменты, такие как VH, JH и CH, но также имеет другой генный сегмент, называемый D (разнообразие). В отличие от мультигенного семейства легких цепей, генные сегменты VDJ кодируют вариабельную область тяжелой цепи. Перестройка и реорганизация генных сегментов в этом мультигенном семействе более сложны. Перестройка и соединение сегментов дает разные конечные продукты, потому что они выполняются разными процессами РНК. По той же причине одновременно образуются IgM и IgG.

Перестановки переменных областей

Перестройки вариабельной области происходят в костном мозге в упорядоченной последовательности. Обычно набор этих генных сегментов происходит при созревании В-клеток.

Легкая цепь ДНК

Легкие цепи каппа и лямбда претерпевают перестройки сегментов генов V и J. В этом процессе функциональная Vlambda может сочетаться с четырьмя функциональными комбинациями Jλ –Cλ. С другой стороны, сегменты гена Vk могут соединяться с любым из функциональных сегментов гена Jk. Общие перестройки приводят к порядку сегментов гена от 5 простых до 3 простых. Это короткий лидерный (L) экзон, некодирующая последовательность (интрон), присоединенный сегмент VJ, второй интрон и константная область. Перед каждым сегментом лидерного гена находится промотор. Лидерный экзон важен для транскрипции легкой цепи РНК-полимеразой. Чтобы остаться только с кодирующей последовательностью, интроны удаляются во время процессинга и восстановления РНК.[1] В итоге,

ДНК тяжелой цепи

Перестройки тяжелых цепей отличаются от легких цепей, поскольку ДНК претерпевает перестройки генных сегментов V-D-J в тяжелых цепях. Эти реорганизации генных сегментов производят генную последовательность от 5 простых до 3 простых концов, таких как короткий лидерный экзон, интрон, соединенный сегмент VDJ, второй интрон и несколько сегментов гена. Конечный продукт перестройки транскрибируется, когда РНК-полимераза

Механизм перестройки вариабельной области

Понятно, что перестройка происходит между конкретными участками ДНК, называемыми сигнальными последовательностями рекомбинации (RSS). Сигнальные последовательности состоят из консервативного палиндромного гептамера и консервативного AT-богатого нонамера. Эти сигнальные последовательности разделены неконсервативными спейсерами из 12 или 23 пар оснований, называемых однооборотными и двухоборотными соответственно. Они находятся в лямбда-цепи, k-цепи и. Процессы перестройки в этих областях катализируются двумя генами, активирующими рекомбинацию: RAG-1 и RAG-2 и другими ферментами и белками. Сегменты объединились благодаря сигналам, генерируемым RSS, которые фланкируют каждый сегмент V, D и J. Только гены фланкируют 12 п.н., которые присоединяются к генам, фланкирующим спейсер длиной 23 п.о. во время перестроек и комбинаций для поддержания соединения VL-JL и VH-DH-JH.

Создание разнообразия антител

Разнообразие антител обеспечивается генетической перестройкой после перетасовки и повторного соединения одного из каждого из различных сегментов гена для тяжелой и легкой цепей. Из-за смешения и случайной рекомбинации сегментов генов ошибки могут возникать в местах соединения сегментов генов друг с другом. Эти ошибки являются одним из источников разнообразия антител, которое обычно наблюдается как в легких, так и в тяжелых цепях. Более того, когда В-клетки продолжают пролиферировать, мутации накапливаются в вариабельных областях в результате процесса, называемого соматической гипермутацией. Высокие концентрации этих мутаций в вариабельной области также приводят к высокому разнообразию антител.

Смена классов

Когда B-клетки активируются, может произойти переключение класса. Переключение классов включает переключение областей, состоящих из множества копий коротких повторов (GAGCT и TGGGG). Эти переключения происходят на уровне реаранжировки ДНК, потому что существует событие образования петли, которое отрезает константные области для IgM и IgD и формирует IgG. мРНК. Любое непрерывное образование петель будет производить мРНК IgE или IgA. К тому же, цитокины являются факторами, которые имеют большое влияние на переключение классов различных классов антител. Их взаимодействие с В-клетками обеспечивает соответствующие сигналы, необходимые для дифференцировки В-клеток и возможного переключения классов. Например, интерлейкин-4 вызывает перестройку генов иммуноглобулинов тяжелых цепей. То есть IL-4 вызывает переключение Cμ на Cγ на Cκ

использованная литература

Заметки

  1. ^ Франклин, EC (1979). «Белок болезни тяжелых цепей человека WIS: значение для организации генов иммуноглобулинов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 76 (1): 452–456. Дои:10.1073 / pnas.76.1.452. ЧВК  382958. PMID  106391.