Болезнь ПАСЛИ - PASLI disease - Wikipedia

Болезнь ПАСЛИ
СпециальностьМедицинская генетика

Болезнь ПАСЛИ редкий генетическое расстройство из иммунная система. PASLI означает «дельта-активация p110. мутация вызывая дряхлый Т-клетки, лимфаденопатия, и иммунодефицит. » Иммунодефицит проявляется в виде рецидивирующих инфекций, обычно начинающихся в детстве. К ним относятся бактериальные инфекции дыхательная система и хронический виремия из-за Вирус Эпштейна-Барра (EBV) и / или цитомегаловирус (ЦМВ). Люди с болезнью PASLI также имеют повышенный риск EBV-ассоциированного лимфома. Следователи Кэрри Лукас, Майкл Ленардо и Гульбу Узел в Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний в США Национальные институты здоровья и Сергей Неженцев на Кембриджский университет, Великобритания одновременно описала мутацию, вызывающую это состояние, которое они назвали Активированный синдром PI3K Delta (APDS).[1][2]

Признаки и симптомы

Рисунок 2: Предлагаемая модель эффектов активации замен (красная звездочка) в p110δ [1]

Клинически болезнь PASLI характеризуется рецидивирующими синопульмональными инфекциями, которые могут приводить к прогрессирующему повреждению дыхательных путей. У людей тоже есть лимфопролиферация (большие лимфатические узлы и селезенка), хроническая виремия, вызванная EBV или CMV, характерные лимфоидные узелки на слизистых оболочках, аутоиммунные цитопении, и В-клетки, управляемые ВЭБ лимфома. Важно отметить, что клинические проявления и течение болезни различаются: у одних пациентов наблюдается серьезное поражение, у других - незначительные проявления болезни. Этот "переменная выразительность, »Даже в пределах одной семьи, может быть поразительным и может объясняться различиями в образе жизни, воздействием патогены, эффективность лечения или другие генетические модификаторы.[1][2]

Генетика

Болезнь PASLI вызывается мутации с усилением функции в гене PIK3CD, что означает фосфатидилинозитол 3-киназа, каталитический, дельта.[3] PIK3CD отображает на человека хромосома 1p 36.2 [4] и кодирует p110δ каталитическая субъединица PI (3) K. Субъединица p110δ представляет собой белок 1044 аминокислоты что преимущественно выражается в лейкоциты и играет роль в адаптивный иммунитет. ПИ (3) К ферменты активируются множеством рецепторы клеточной поверхности включая рецепторы антигенов на лимфоцитах. После активации они фосфорилат липиды инозита в клеточная мембрана, который запускает дополнительные сигнальные события в нисходящем направлении.

Все варианты болезни PASLI могут быть вызваны гетерозиготными сайт сращивания мутация в ПИК3Р1, который кодирует p85α, p55α и p50α регулирующий Субъединицы PI3K. Эти пациенты страдают рецидивирующим синопульмональным инфекции и лимфопролиферация, проявляют гиперактивность PI3K сигнализация, и имеют заметное расширение и перекос CD8 + периферической крови Т-клетки к окончательно дифференцированному, дряхлый эффекторные клетки с короткими теломеры.[5]

Фигура 1: домены белка p110δ; вертикальные красные линии указывают позиции заменяющих мутаций. ABD, адаптер-связывающий домен; RDB, Ras-связывающий домен.[1]

P110δ содержит не менее пяти домены (рисунок 1): домен привязки адаптера, Ras GTPase -связывающий домен, домен C2 PI (3) K-типа, спиральный домен и киназный домен.[1] Мутации были идентифицированы во многих доменах,[1] хотя, по-видимому, существует повторяющаяся переходная мутация (G> A, вызывающая E1021K) в доле C киназного домена,[1][2] приводя к конститутивной активации функции фермента. Специфические мутанты p110δ вызывают более сильное связывание с мембранами и снимают ингибирование киназы регуляторными белками.[1][2] Эти изменения, по-видимому, влияют на иммунную систему за счет чрезмерной активации нисходящего пути mTOR.[1]

Наследование

Болезнь PASLI передается по наследству аутосомно-доминантный манера. Это означает, что человеку нужен только один аномальный ген от его / ее родителей, чтобы иметь болезнь PASLI. Из двух экземпляров PIK3CD каждый человек носит ненормальный PIK3CD ген доминирует, несмотря на то, что соответствие PIK3CD ген от другого родителя в норме. Кроме того, доминантное наследование означает, что большинство семей с болезнью PASLI затронули родственников в каждом поколении на стороне семьи с мутацией. Альтернативный тип PIK3CD мутация называется de novo, что означает, что мутация не была унаследована от родителей, а возникла у пациента спонтанно.

Дети родителя, несущего PIK3CD мутации имеют 50% шанс унаследовать мутацию. В семье каждый ребенок рискует унаследовать мутировавший PIK3CD ген независимый есть ли мутация у других братьев и сестер. Например, если первые три ребенка в семье имеют мутацию, следующий ребенок имеет такой же 50% риск наследования мутации. У детей, которые не наследуют аномальный ген, не разовьется болезнь PASLI или мутация не передается.

Вариант болезни PASLI из-за мутаций в ПИК3Р1 также наследуется в аутосомно-доминантный манера.

Диагностика

Клинические симптомы вызваны иммунологическими отклонениями (рис. 2). К ним относятся дефицит CD27 + B клеток памяти, чрезмерное количество CD10 + переходные В-клетки, увеличенные эффекторные (CCR7-) Т-клетки, увеличенные CD57 + стареющие CD8 + Т-клетки и изменения в сыворотке иммуноглобулин концентрации, в большинстве случаев с нормальной или повышенной концентрацией IgM и снижение концентрации IgA.[1]

Уход

После постановки диагноза лечение основывается на клиническом состоянии пациента. На основании очевидной активации путь mTOR, Лукас и его коллеги [1] лечили пациентов с рапамицин, ингибитор mTOR. Это эффективно уменьшило гепатоспленомегалия и лимфаденопатия, скорее всего, за счет восстановления нормального баланса наивных, эффекторных клеток и клеток памяти в иммунной системе пациента. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить наиболее эффективное время и дозировку этого лекарства, а также изучить другие варианты лечения. У исследователей Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья США в настоящее время есть клинические протоколы для изучения новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания.[6]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Лукас К.Л., Куен Х.С., Чжао Ф., Ниемела Дж. Э., Диник Е. К., Палендира Ю., Эйвери Д. Т., Моенс Л., Кэннонс Дж. Л., Бьянкалана М., Стоддард Дж., Оуянг В., Фрухт Д. М., Рао В. К., Аткинсон Т. П., Агарахим А., Хасси А. , Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G (2014). «Доминантно-активирующие мутации зародышевой линии в гене, кодирующем каталитическую субъединицу p110δ PI (3) K, приводят к старению Т-клеток и иммунодефициту человека». Иммунология природы. 15 (1): 88–97. Дои:10.1038 / ni.2771. ЧВК  4209962. PMID  24165795.
  2. ^ а б c d Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss Дж., Силлиерс Д., Маркели Дж., Чандра А., Фермер Дж., Кельковска А., Кларк Дж., Кракер С., Дебре М., Пикард С., Пелье I, Джабадо Н., Моррис Дж. А., Барсенас-Моралес Дж., Фишер А., Спенс Л., Хокинс П., Барретт Дж. К., Абинум М., Клатуорти М., Дюранди А., Доффингер Р., Чилверс Э. Р., Кант А. Дж., Кумараратн Д., Оккенхауг К., Уильямс Р. Л., Кондлифф А., Недженцев С. (2013). «Мутация гена фосфоинозитид-3-киназы δ предрасполагает к респираторным инфекциям и повреждению дыхательных путей». Наука. 342 (6160): 866–871. Bibcode:2013Наука ... 342..866А. Дои:10.1126 / science.1243292. ЧВК  3930011. PMID  24136356.
  3. ^ "OMIM: ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ 3-КИНАЗА, КАТАЛИТИЧЕСКАЯ, ДЕЛЬТА; PIK3CD". OMIM. Университет Джона Хопкинса. Получено 8 декабря, 2018.
  4. ^ Seki N; Nimura Y; Ohira M; Сайто Т; Ичимия С; Nomura N; Накагавара А (1997). «Идентификация и определение хромосом человеческого гена, кодирующего новую фосфатидилинозитол-3 киназу». ДНК Res. 4 (5): 355–358. Дои:10.1093 / днарес / 4.5.355. PMID  9455486.
  5. ^ Лукас, Кэрри Л .; Чжан, Ю; Венида, Энтони; Ван, Инь; Хьюз, Джейсон; Макэлви, Джошуа; Бутрик, Морган; Мэтьюз, Хелен; Прайс, Сьюзен; Бьянкалана, Мэтью; Ван, Сяочуань; Ричардс, Майкл; Позос, Тамара; Барлан, Исил; Озен, Ахмет; Рао, Конети; Су, Хелен; Ленардо, Майкл (2014). «Гетерозиготная мутация сплайсинга в PIK3R1 вызывает иммунодефицит человека с лимфопролиферацией из-за доминантной активации PI3K». Журнал экспериментальной медицины. 211 (13): 2537–2547. Дои:10.1084 / jem.20141759. ЧВК  4267241. PMID  25488983.
  6. ^ Clinicaltrials.gov, идентификатор исследования: NCT00246857 и NCT00001467

внешняя ссылка

Классификация