Тумстатин - Tumstatin

Тумстатин представляет собой фрагмент белка, отщепленный от коллаген который служит как антиангиогенным, так и проапоптотическим средством.[1] Он имеет функцию, аналогичную канстатину, эндостатин, отдыхать и арестовать, которые также влияют ангиогенез.[2] Ангиогенез представляет собой рост новых кровеносных сосудов из ранее существовавших кровеносных сосудов и играет важную роль в росте опухоли и метастазировании. Ангиогенез стимулируется многими факторы роста, наиболее распространенным из которых является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).[3]

Структура и функции

Тумстатин представляет собой фрагмент 28 кДа, отщепленный от коллаген IV типа Активны два субсегмента пептида; Пептид Т3 и пептид Т7.[4] Структура очень похожа на структуру эндостатин, который отщепляется от коллагена XVIII.[5] На два белка приходится 14% аминокислота идентичность, что делает их очень похожими по структуре.[1] Было доказано, что он ингибирует многие типы клеток, включая эндотелиальные клетки крупного рогатого скота, HeLa клетки эндотелиальные клетки и эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC ) клетки.[1][4][6]

Механизм действия

Фрагмент тумстатина расщепляется матричная металлопротеиназа-9 (ММП) в альфа-цепи на нити коллагена.[2] Тумстатин взаимодействует с интегрином αvβ3, обнаруженным в апоптоз путь. На фрагменте тумстатина есть два сайта активации. Один находится на N-конец и отвечает за ингибирование ангиогенеза. Другой находится в C-конец end и в первую очередь отвечает за проапоптотическое действие.[7] Тумстатин подавляет активацию FAK (Киназа фокальной адгезии ), Фосфоинозитид-3-киназа (PI3-киназа), протеинкиназа B (PKB /Акт ) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR ). Помимо воздействия на эти пути, он также предотвращает диссоциацию белка фактора инициации эукариот 4E (eIF4E) от 4E-связывающего белка 1.[8] Эти пути участвуют в распространение клеток, поэтому тумстатин, реагируя с ними, приводит к изменениям в количестве происходящего деления клеток.

Антиангиогенез действия

Поскольку было показано, что тумстатин снижает ангиогенез в опухолях, существует большой потенциал для использования этих знаний в качестве лечения рака. Тумстатин связывается с эндотелий опухоли и, таким образом, может влиять на рост опухоли.[9] Воздействуя на путь апоптоза, тумстатин подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток.[1][6] Тумстатин является клеточно-специфическим ингибитором синтеза белка и, следовательно, влияет на ангиогенез, который происходит на уровне синтеза белка.[8] Было показано, что эффективность тумстатина в снижении ангиогенеза в опухолях увеличивается с размером опухоли (опухоли более 500 мм3).[9] Помимо ограничения пролиферации эндотелиальных клеток, тумстатин также ограничивает ангиогенез в меланома клетки.[6][10] 54-132 аминокислота Последовательность фрагмента тумстатина связывает как эндотелиальные клетки, так и клетки меланомы, но только ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, а аминокислотная последовательность 185-203 также связывает оба и ингибирует только пролиферацию меланомы.[10] Это важно для обнаружения правильных сайтов связывания для разных типов клеток и может помочь сделать лечение рака более специфичным для конкретного типа клеток.

Одно исследование показало, что у мышей с генетической делецией интегрина αvβ3 наблюдался ускоренный рост опухоли и что при замене тумстатина в системе рост опухоли был прерван, и опухоль уменьшилась.[11] Также было показано, что тумстатин обладает антиангиогенными свойствами в рак простаты клетки (РПЖ). РПЖ вводили в матригель и обрабатывали тумстатином, и образование новых кровеносных сосудов, как видно в контроле, не происходило с тумстатином.[12] Эти исследования показывают, что тумстатин может быть эффективным средством лечения многих типов рака, включая, помимо прочего, меланому и рак простаты.

Комбинированное лечение, включающее тумстатин в сочетании с другим лекарством от рака, может быть чрезвычайно полезным. Одно исследование сочетало лечение тумстатином с бевацизумаб, или Авастин. Это было очень успешным в подавлении пролиферации клеток карциномы почек в ксенотрансплантаты.[9]

Проапоптотические действия

Второй механизм действия тумстатина в борьбе с раковыми клетками - это индукция апоптоза. Апоптоз индуцируется через тот же рецептор, что и антиангиогенный рецептор, αvβ3. Было показано, что он увеличивает апоптоз в клетках HUVEC, а также HeLa клетки.[1][6]

Одно исследование было проведено для определения точного пути, используемого тумстатином для индукции апоптоза. Это показало, что этот путь происходит внутри митохондрии. В исследовании использовались HepG2 клетки карциномы печени человека, чтобы проверить это, и обнаружили, что тумстатин усиливает экспрессию Каспаза-9, Фас, Bax, Делать ставку, и p53 при понижающем регулировании Bcl-2. Добавление тумстатина вызывало высвобождение цитохром с за счет уменьшения митохондриального мембранного потенциала.[13] Эти результаты показывают, что проапоптотический путь активации тумстатина происходит через митохондриальную регуляцию и может помочь в выборе подходящего лечения рака.

Роль при других заболеваниях

Поскольку механизмы обоих этих путей не являются уникальными для рака, регуляция тумстатином ангиогенез и апоптоз имеет потенциал для лечения других заболеваний, пораженных этими путями.

Сахарный диабет

Диабетическая нефропатия в результате сахарный диабет является результатом постоянного высокого уровня сахара в крови и характеризуется пониженной скоростью глобулярной фильтрации.[14] Механизм диабетической нефропатии сходен с механизмом ангиогенеза, и по этой причине тумстатин может иметь значение при лечении заболевания. Было обнаружено, что VEGF является одним из медиаторов клубочковой гипертрофии, вызывающей нефропатию. Поскольку тумстатин подавляет связывание VEGF, он подавляет диабетическую нефропатию, а также приводит к снижению гипертрофии клубочков и гиперфильтрации.[15] Эти данные свидетельствуют о том, что тумстатин может использоваться для лечения диабета путем регулирования путей ангиогенеза.

Астма

У пациентов с астма, лечение тумстатином может быть полезным. Коллаген IV типа присутствует в базальной мембране нормальных легких, и у пациентов с астмой его количество уменьшается. Также есть повышенные уровни ММП в легких астматиков. Так как тумстатин отщепляется ММП от коллагена в базальной мембране, было обнаружено, что уровни тумстатина в дыхательных путях астматиков намного ниже, чем у здоровых пациентов.[16] Это могло объяснить повышенный ангиогенез и гиперреактивность дыхательных путей. Повышение уровня тумстатина в дыхательных путях приведет к снижению ангиогенеза и, следовательно, к облегчению дыхания.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Судхакар А., Сугимото Х., Ян С., Лайвли Дж., Зейсберг М., Каллури Р. (апрель 2003 г.). «Человеческий тумстатин и человеческий эндостатин проявляют различные антиангиогенные активности, опосредованные интегринами αVβ3 и α5β1». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (8): 4766–71. Дои:10.1073 / pnas.0730882100. ЧВК  153630. PMID  12682293.
  2. ^ а б http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=Tumstatin[требуется полная цитата ]
  3. ^ «Определение АНГИОГЕНЕЗА».
  4. ^ а б http://www.phoenixpeptide.com/catalog/pnxfoget.php?id=pnxnews_000000444&title=Compound&sum=Function.
  5. ^ Фолкман Дж (сентябрь 2006 г.). «Подавление опухоли р53 частично опосредуется антиангиогенной активностью эндостатина и тумстатина». Sci. STKE. 2006 (354): pe35. Дои:10.1126 / стке.3542006pe35. PMID  17003465.
  6. ^ а б c d Ван Шу-цзин; Лю Син-хань; Джи Юйбинь; Чен Нин (6–8 июля 2007 г.). «Влияние противоопухолевого пептида тумстатина на пролиферацию и апоптоз различных клеток». Биоинформатика и биомедицинская инженерия, 2007. ICBBE 2007. IEEE. С. 122–5. Дои:10.1109 / ICBBE.2007.35. ISBN  978-1-4244-1120-7.
  7. ^ Стюарт, Дэвид Кенни; Стиллман, Брюс (30 августа 2005 г.). Молекулярные подходы к борьбе с раком. Плейнвью, Нью-Йорк: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор. ISBN  978-0-87969-773-0.
  8. ^ а б Маэшима Ю., Судхакар А., Лайвли Дж. К. и др. (Январь 2002 г.). «Тумстатин, специфический ингибитор синтеза белка эндотелиальных клеток». Наука. 295 (5552): 140–3. Bibcode:2002Наука ... 295..140М. Дои:10.1126 / science.1065298. PMID  11778052.
  9. ^ а б c Eikesdal HP, Sugimoto H, Birrane G и др. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация аминокислот, необходимых для антиангиогенной активности тумстатина, и его использование в сочетании противоопухолевой активности». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (39): 15040–5. Bibcode:2008PNAS..10515040E. Дои:10.1073 / pnas.0807055105. ЧВК  2567489. PMID  18818312.
  10. ^ а б Маэшима Y, штат Колорадо, штат Пенсильвания, Каллури, Р. (август 2000 г.). «Два RGD-независимых сайта связывания интегрина альфа vbeta 3 на тумстатине регулируют различные противоопухолевые свойства». J. Biol. Chem. 275 (31): 23745–50. Дои:10.1074 / jbc.C000186200. PMID  10837460.
  11. ^ Хамано Ю., Зейсберг М., Сугимото Н. и др. (Июнь 2003 г.). «Физиологические уровни тумстатина, фрагмента α3 цепи коллагена IV, генерируются протеолизом MMP-9 и подавляют ангиогенез посредством интегрина αVβ3». Раковая клетка. 3 (6): 589–601. Дои:10.1016 / S1535-6108 (03) 00133-8. ЧВК  2775452. PMID  12842087.
  12. ^ Ниберг П., Се Л., Каллури Р. (май 2005 г.). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза». Рак Res. 65 (10): 3967–79. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2427. PMID  15899784.
  13. ^ Лю И, Ли Дж, Сюй Х, Чжан И, Лю И, Лю Х (ноябрь 2009 г.). «Опосредованный митохондриями пептид тумстатин-индуцированный апоптоз клеток HepG2». Int. J. Mol. Med. 24 (5): 653–9. Дои:10.3892 / ijmm_00000276. PMID  19787199.
  14. ^ Диабетическая нефропатия в eMedicine
  15. ^ Ямамото Ю., Маэшима Ю., Китайма Н. и др. (Июль 2004 г.). «Пептид тумстатин, ингибитор ангиогенеза, предотвращает гипертрофию клубочков на ранней стадии диабетической нефропатии». Сахарный диабет. 53 (7): 1831–40. Дои:10.2337 / диабет.53.7.1831. PMID  15220208.
  16. ^ Берджесс Дж. К., Бустани С., Мойр Л. М. и др. (Январь 2010 г.). «Снижение уровня тумстатина в дыхательных путях астмы способствует ангиогенезу, воспалению и гиперреактивности». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 181 (2): 106–15. Дои:10.1164 / rccm.200904-0631OC. PMID  19875687.